Accueil Parkinson
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Qu'en est il de la
recherche sur la dopamine?
Et sur les substances autres que la L-dopa?
Opération ou traitement médicamenteux?
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Qu'en est il de la
recherche sur la dopamine? A cette époque on pensait avoir trouve le produit miracle : la dopamine dans la M.P. comme l'insuline dans le diabète allaient permettre de remplacer les produits manquant dans l'organisme et , sinon guérir , du moins en supprimer les effets !! Et puis on s'est aperçu que ce n'était pas idéal ni même suffisant à long terme : chez le parkinsonien ni la dopa ni les autres antiparkinsoniens n'assurent une évolution heureuse ... Aussi depuis quelques années la recherche
fondamentale connaît un regain d'intérêt avec pour la M.P. une voie recherchant pourquoi les neurones dopaminergiques meurent pour essayer d'en comprendre la cause et en freiner sinon en empêcher le processus de formation. une autre voie consistant à palier le déficit en neurones dopaminergiques par diverses techniques de remplacement. 1 / La mort des neurones : On pense actuellement que la mort des neurones dans la M.P. est liée a un phénomène d'autodestruction , un véritable suicide des neurones , phénomène que les biologistes appellent l'apoptose . De nombreuses recherches dans le monde sont en cours pour inhiber ce processus . Ces recherches se font sur des animaux intoxiques par le MPTP qui ont alors des symptômes similaires a ceux de la Maladie de Parkinson. Il semble bien que chez les souris traités par MPTP les neurones dopaminergiques meurent par apoptose Les caspases participent elles a la mort des neurones ? Si oui des produits inhibiteurs de ces caspases devraient empêcher la mort des neurones et donc stopper l'évolution de ce parkinson expérimental chez les souris . Pour l'instant, les résultats sont confirmés sur des cellules nerveuses en culture au laboratoire. Il faut désormais procéder aux essais sur des souris vivantes puis essayer des produits similaires chez l'homme ... Encore des hypothèses à vérifier certes ... mais une voie intellectuellement très satisfaisante et prometteuse ! 2 / Remplacer les neurones manquant . 2-1 / Les premiers greffes de tissu dopaminergique dans le noyau caude de parkinsoniens ont été réalisées en Suède en 1982 . A l'époque on implantait du tissu de glande surrénale du patient lui même (autogreffe ) car la surrénale produit entre autre de la dopamine . Cette pratique est abandonné en raison de la morbidité postopératoire et des résultats obtenus très inégaux chez les malades . Actuellement on utilise des cellules dopaminergiques embryonnaires en suspension dans un liquide, cellules que l'on injecte dans le striatum du malade, de chaque coté . 7 ans après les premiers interventions de ce type ces cellules injectées sont toujours fonctionnelles: la rigidité notamment est réduite progressivement et durablement après 36 mois , la proportion de périodes ON augmente de 90 % avec parallèlement une baisse considérable et progressive de L.Dopa ( par ex. . de 1500 mg avant l'opération , à 250mg 18 mois après!! ) . NOTA : chez l'animal des essais de transfert de gènes dans le cerveau par l'intermédiaire de capsules de 1mm de diamètre sur 1 cm de long , semi-perméables , libérant lentement les protéines fabriquées par le gène mais évitant les réactions immunologiques de rejet ont donné d'excellents résultats . Il reste a définir les conditions et modalités d'application de cette technique à l'homme . Plus récemment , au Japon , on vient d'autoriser des transplantations de cellules dopaminergiques prélevées sur des surrénales de rats chez des malades parkinsoniens .Les cellules sont placés dans des capsules semi-perméables qui devraient Assurer une alimentation stable en dopamine à long terme . Ces différentes techniques posent soit des problèmes de prélèvement de cellules fœtales , soit des problèmes de rejet éventuel , notamment en ce qui concerne les cellules animales susceptibles en outre - du moins en théorie - de transmettre à l'homme des maladies animales , notamment virales . 2-2 / Les cellules souches embryonnaires permettront elles de reconstruire tissus et organes défectueux, endommages ou trop vieux ? Espoirs à tempérer par les nombreuses difficultés qu'il reste à surmonter . Cependant , l'obtention pour la première fois en novembre 98 par 2 équipes différentes de cellules souches embryonnaires humaines (notées ES en anglais ) permet tous les espoirs ! En effet ces cellules ES ont , théoriquement du moins , la possibilité de se transformer , de se différencier , en n'importe quel tissu et notamment en neurones dopaminergiques ! Certes il reste a maîtriser les techniques de culture de telles cellules , les techniques permettant la différenciation certaine en tissu souhaite ... Et pour avoir le maximum de résultats thérapeutiques avec de telles cellules dans la transplantation tissulaire , il faut utiliser des lignées de cellules à partir de cellules prélevées chez le patient , ce qui élimine totalement tout risque d'infection étrangère et tout risque de rejet . Trois approches sont envisageables pour reprogrammer* une cellule provenant d'un adulte :
b / Des essais sont encore nécessaires pour confirmer l'efficacité d'une telle technique .
Ces différentes techniques ont chacune leurs propres avantages et inconvénients, seul le développement de chacune d'elles mettra en lumière leur faisabilité pratique et leur reproductibilité , conditions pour un passage au stade thérapeutique humain largement développe . Toutes ces techniques devraient déboucher à court terme ( moins de 10 ans ??) sur la possibilité d'obtenir des cellules capables de guérir enfin la maladie de Parkinson .
Saint Raphaël le 13 mai 99 Sources:Dominique Forget -l'UQAM,23/2/2004 (n°11,pp1-2) journal de l'Université du Quebec à Montréal http://wwwjournal.uquam.ca/3011.pdf Rédacteur: Nicolas Vaslier Montréal adjscient@consulfrance-quebec.org - SANTE-MEDECINE Opération ous traitement médicamenteux? Un espoir pour les jeunes parkinsoniens... et les autres Une traduction de Jean-Pierre Lucas Dans un des derniers numéro de son magazine "focus", l'EPDA annonce une petite révolution avec la mise sur le marché en 2008 de médicaments capables d'enrayer la maladie de Parkinson. C'est une nouvelle importante. Certes il existe déjà la neurostimulation, dont j'ai pu bénéficier cet été, et qui m'a permis de totalement supprimer les phases "off", et en particulier les blocages et les dyskinésies qui rendaient la vie quasiment impossible, mais les listes d'attente sont longues et les conditions d'éligibilité difficiles. Il s'agit cependant d'une solution particulièrement intéressante pour les jeunes parkinsoniens. Ce qu'explique l'EPDA dans son article est que la thérapiegénie non seulement permet d'éviter l'intervention, toujours risquée, mais permettrait non seulement de gérer les symptômes mais également de les retarder, voire de les prévenir. Voici l'essentiel de cet article : " La maladie est causée par la mort graduelle, pour des raisons inconnues, des neurones dopaminergiques de la substance noire. Cela entraîne de profonds déplacements des niveaux de dopamine striatalle, qui sont principalement responsables des symptômes moteurs associés à la maladie. Le traitement initial par la levodopa ( L-Dopa) et très satisfaisant mais seulement un palliatif et la maladie progresse chez tous les patients. Après de 5 à 10 ans la thérapie L-Dopa devient inefficace, et à ce stade les patients perdent progressivement de leur autonomie tout en conservant habituellement leurs fonctions intellectuelles. C'est alors que la thérapiegénie prend toute son utilité en permettant le remplacement du neurotransmetteur qu'est la dopamine dans le striatum. Qu'est-ce que la thérapie génie? En effet, La thérapiegénie est un traitement de la maladie qui consiste à transférer du matériel génétique dans des cellules spécifiques soit pour remplacer un gène défectueux, soit pour introduire une nouvelle fonction à la cellule visée. À fin de modifier une cellule spécifique ou un tissu la thérapiegénie doit transférer efficacement le gène à la cellule de telle sorte qu’il puisse être exprimé au niveau approprié et pour une durée suffisante. De loin, la meilleure méthode à ce jour pour parvenir à un tel résultat consiste à utiliser des virus malades connus sous le nom de vecteurs virals. Facteur viral pour transfert de gène L'utilisation des virus pour transmettre les informations génétiques a été développée pour la première fois en 1968 et a depuis été le sujet d'un grand nombre de recherches. En remplaçant les gènes non essentiels mais nécessaires à la phase duplication du cycle de vie viral par des gènes thérapeutiques intéressants, le vecteur viral modifié peut être utilisé pour apporter les gènes thérapeutiques à la cellule cible. De tels vecteurs sont des véhicules surs pour le transfert des gènes dans la mesure où ils ne peuvent jamais produire des virus parent. Vecteurs lentiviraux un système de vecteurs nouveau et de plus en plus puissant a été développé sur la base des lentivirus. Les lentivirus ont un certain nombre de caractéristiques très importantes:
Les vecteurs lentiviraux sont construits à partir de deux sources :
Oxford Biomedica et Lentivector Oxford Biomédica, une entreprise leader en thérapiegénie avec des sites au Royaume-Uni, à Oxford, et aux États-Unis, à San Diego, a développé un nouveau système de vecteurs lentiviral. (LentiVector) qui se veut un gène efficace et durable est transféré dans les cellules mammaires. Le système LentiVector®, dérivé de l'EIAV non primate qui infecte les chevaux mais ne cause pas de maladie aux hommes, a été mis au point de façon à ce qu'il soit libre de tout gènes viraux et que seul le gène thérapeutique souhaité se trouve dans les cellules cibles. L'expression de LentiVector® dans le stratrium permet l'expression efficace et durable des gènes transférés quels que soient leur origine. Ce qui est très important est le fait que l'on a découvert que l'expression se fait principalement en neurones, certains d'entre eux étant connus pour exprimer des récepteurs dopaminergiques, ouvrant ainsi la voie pour une approche thérapeutique locale. Le remplacement de la dopamine dans le striatum Le groupe Oxford Biomédica est en train de développer un produit de transfert de gène, le ProSavin® à fin de traiter les patients qui se situent à un stade avancé de la maladie. Le produit transporte directement dans le système nerveux central par injection intraparenclymale, 3 gènes essentiels à la synthèse de la dopamine . La production locale de dopamine et son interaction avec des récepteurs dopaminergiques laissent espérer ariver à une amélioration significative de la fonction motrice des personnes atteintes de la maladie de Parkinson. Cela a été montré dans un modèle non humain démontrant des améliorations comportementales significatives en traitant les animaux. On espère que le produit final sera utilisé pour le traitement de patients à un stade avancé de la maladie de Parkinson pour lesquels la thérapie conventionnelle à la L-dopa n'est plus satisfaisante. La thérapie serait administrée en une seule fois par injection intrastriatalle stéréotactique. On estime que le traitement à partir d'une seule injection sera durablement efficace. La thérapie se fera par la production endogène d'un niveau tonique de dopamine qui permettra la réduction du niveau de thérapie à la L- dopa. (Et par conséquent les hyperkinétiques effets secondaires). Cela réduira ou éliminera simultanément les périodes "off" des patients souffrant de dyskinésies. Les discussions avec la Food and Drug Administration (FDA) ont conduit à un plan préclinique détaillé et les essais proposés pour obtenir des preuves de principe clinique pour ce produit devrait commencer en 2004. Les essais de phase I dureront environ deux ans. Les projections actuelles placent la demande de licence biologique (BLA) en 2008. Prochains développements La découverte de facteurs neurotropiques capable de protéger les neuronnes dopaminergiques, tels que les facteurs de croissance à ouvert la possibilité de découvrir des approches qui peuvent être utilisées pour le traitement des premières phases de la maladie de Parkinson. De telles stratégies visent à épargner les neurones dopaminergiques restant de la substance noire en les laissant sur le côté "on" de la maladie et en stabilisant le traitement à la L -Dopa sur le long terme. Plusieurs études indiquent que cela est possible-en particulier une étude qui montre que les lentivecteurs ont été efficaces sur les modèles primates de la maladie de Parkinson.. Le développement et l'essai de vecteurs régulés et capables non seulement de fournir de tels facteurs et de produire ou de ne pas produire suivant les besoins, est un champ de la thérapiegénie se développant rapidement. Les systèmes qui peuvent être régulés sont critiques lorsque de hauts niveaux ou des expressions incontrôlées de trangstene peuvent entraîner des effets secondaires non désirés. Il est envisagé que les nouvelles générations de tels vecteurs régulés deviennent des pompes biologiques effectives, délivrant des facteurs neurotropiques sous haut contrôle et capable d'arrêter la progression de la maladie de Parkinson. L'identification de nouveaux facteurs neurotropiques spécifiques aux neurones dopaminergiques devraient accroître l'efficacité de telles approches. Une autre possibilité et la combinaison du remplacement cellulaire et de la thérapiegénie. Rêve génétique ou réalité ? La thérapiegénie est un domaine de la médecine moléculaire qui bouge vite et qui promet de délivrer de nouveaux traitements pour la maladie de Parkinson avec les premiers produits atteignant les cliniques dans les cinq prochaines années. Espérons qu'ils réussissent!
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